投稿者：廣島大學
新聞概述
【本研究要點】
- 我們開發並驗證了一種條件性小鼠模型，其中阿茲海默症最大的遺傳風險因素 APOE4 被轉換為另一種形式 APOE3。
-肝臟中已證實有基因型轉換。
另一方面，研究發現大腦中沒有觀察到足夠的基因表現。
[概述]
由廣島大學生物醫學研究生院博士後研究員石川若木博士領導的研究團隊開發了一種小鼠模型，該模型中會增加阿茲海默症風險的APOE4基因可以被替換為降低患病風險的APOE3基因。雖然他們成功地將該小鼠模型肝臟中的APOE4基因替換為APOE3基因，但他們也發現該基因本身在大腦中並不表現。
這項研究成果於 2025 年 12 月發表在《神經生物學疾病》（Q1）期刊。
[已發表論文]
發表於：《神經生物學疾病》（2025年12月）
論文題目：一種用於APOE4到APOE3轉換的新型條件性敲入小鼠模型
石川若一1,2、山崎佑1*、中澤那由太1、李新1、田祖馬1、竹林芳子1、中森正宏1、外丸佑介3、丸山博文1
1. 廣島大學生物醫學研究生院神經內科
2. 日本學術振興會研究員
3. 廣島大學自然科學研究支持與發展中心 *通訊作者
【背景】
阿茲海默症是一種癡呆症，隨著社會老化，患者人數不斷增加。與此疾病風險關聯最強的基因是APOE（*1），已知攜帶APOE4基因型的人患病風險顯著高於攜帶標準APOE3基因型的人。
APOE4 和 APOE3 的差異僅在於一個鹼基，人們認為如果能在體內將 APOE4 替換為 APOE3，就能降低患病風險。在應用於人體之前，必須利用實驗模型從多個角度評估其有效性和風險。然而，迄今為止，能夠驗證「隨時在體內切換 APOE 基因型」的實驗模型數量仍然有限。
【研究成果】
在本研究中，我們成功建構了一個可在體內從 APOE4 轉換為 APOE3 的小鼠模型。
首先，我們利用基因工程技術，創造了一種可以隨時從 APOE4 切換到 APOE3 的基因，然後將其導入小鼠體內。
當研究人員嘗試在這些小鼠體內進行基因轉換時，他們證實肝臟中的 APOE4 基因被 APOE3 基因所取代，而大腦中原本構成 APOE 的蛋白質含量則有所下降。
（以下內容屬於專門研究主題。）
在本研究中，我們利用 Cre-loxP (FLEx) 系統 (*2) 建構了一個基因，可不可逆地從 APOE4 轉換為 APOE3。我們首先在體外培養細胞中證實，該設計可導致 Cre 依賴性的 APOE4 向 APOE3 的轉換。基於這些結果，我們建立了一個條件性敲入小鼠模型，在該模型中，APOE4 通常在小鼠 Apoe 啟動子的控制下表達，並在特定時間轉換為 APOE3。利用該模型，我們驗證了體內基因型轉換，並明確證實了肝臟中 APOE4 向 APOE3 的轉換。
另一方面，研究發現大腦中APOE蛋白的表達顯著降低。進一步的分子水平分析表明，大腦中APOE-I3（一種保留內含子的轉錄本，即第3個內含子未被去除）含量增加，而可翻譯的成熟APOE mRNA含量降低。研究認為，這可能是由於引入loxP序列以轉換基因，影響了遺傳訊息的正確讀取過程。
【今後の展開】
展望未來，研究團隊計劃改進設計，例如優化 loxP 序列的位置，以開發下一代模型，即使在大腦中也能實現穩定的基因表現和基因型轉換。
[用語]
(*1) APOE
這種基因編碼的蛋白質負責在體內運輸脂質（例如膽固醇）。它與大腦健康密切相關，並強烈影響阿茲海默症的風險。
(*2) Cre-loxP (FLEx) 系統
這是基因工程中使用的技術，它允許在所需時間進行諸如「切除」或「翻轉」部分 DNA 等操作。
（*3）保留內含子的轉錄本
這種mRNA中殘留了本應移除的內含子。在這種狀態下，正常的蛋白質合成變得困難。這項研究發現，這種類型的APOE mRNA在大腦中含量增加。