一種專注於研究保護肌肉的「糖感知機制」的新型小鼠模型
投稿者：岐阜大學
【本研究要點】
● 我們揭示了與肌肉減少症（肌肉量、肌肉力量和身體機能下降）的發生和惡化有關的新機制的一部分，肌肉減少症是老年糖尿病患者面臨的一個主要問題。
● 我們發現，在人體糖感知機制中扮演重要角色的轉錄因子 ChREBP (*1) 可能在胰島素缺乏引起的糖尿病情況下發揮保護肌肉的作用。
● 在胰島素缺乏引起的糖尿病小鼠模型中，當 ChREBP 被刪除時，即使血糖水平相同，也觀察到明顯的肌肉萎縮、肌肉無力，甚至壽命縮短。
● 本研究中建立的小鼠有望成為一種新的研究模型，有助於闡明糖尿病患者肌少症的發病機制，並有助於開發預防和治療方法。
【研究概要】
由岐阜大學醫學研究生院糖尿病內分泌代謝科的研究生今泉俊典、教授常川新、藤田保健衛生大學醫學部臨床營養科的飯塚克己教授以及京都大學醫學研究生院糖尿病內分泌營養科的矢部大輔教授組成的研究小組，開展了旨在闡明肌肉疾病（一種以肌肉質量、肌肉力量和身體機能下降的疾病。
肌肉減少症會導致跌倒、臥床不起，甚至需要護理，是一個重要的健康問題，尤其對於患有糖尿病的老年人。迄今為止，人們普遍認為糖尿病引起的肌肉減少症主要是由「胰島素缺乏」和「高血糖」造成的。然而，關於肌肉如何感知和回應葡萄糖的研究仍然不足。
本研究分析了胰島素缺乏引起的糖尿病小鼠模型（秋田小鼠）以及缺乏轉錄因子ChREBP的小鼠。 ChREBP在葡萄糖感知機制中扮演重要角色。結果表明，即使血糖水平相近且較高，ChREBP的缺失也會導致肌肉質量和力量顯著下降，以及壽命縮短。對肌肉組織的進一步詳細分析證實，促進肌肉分解的基因表現增加，導致肌纖維變細，尤其是那些負責爆發力的肌肉纖維。這些結果提示，ChREBP介導的葡萄糖感知機制可能在糖尿病狀態下對肌肉的保護起著重要作用。
這項研究結果於 2026 年 1 月 22 日（日本時間）發表在英國內分泌學會期刊《內分泌學雜誌》。
【研究背景】
肌肉減少症是指因老化和營養不良等因素導致肌肉量、肌肉力量甚至身體機能下降的一種狀態。隨著肌肉減少症的進展，跌倒風險會增加，日常生活活動也會受到影響，成為縮短健康壽命的主要因素之一。已知糖尿病患者無論年齡或病因如何，都容易發生肌肉減少症。然而，肌肉減少症的發生和發展的具體機制尚未完全闡明，需要新的視角來尋求有效的預防和治療方法。
【研究成果】
在本研究中，我們使用了由胰島素缺乏引起的糖尿病模型—秋田小鼠，來檢驗在人體葡萄糖感知機制中扮演重要角色的轉錄因子 ChREBP 如何影響骨骼肌（圖 1）。
與正常Akita小鼠相比，ChREBP缺陷型Akita小鼠在血糖值或胰島素分泌受損方面未表現出顯著差異，但體重、骨骼肌重量和握力顯著降低。此外，作為耐力指標的跑步機運動距離也趨於縮短。這些結果表明，ChREBP可能在維持胰島素缺乏型糖尿病小鼠的骨骼肌質量和力量方面發揮保護作用。
此外，還觀察到存活率下降和背部彎曲，證實了提示虛弱的身體變化。 (*2) 此外，使用動物微型 X 光 CT 設備進行影像分析顯示皮質骨密度下降。
接下來，為了進行更深入的研究，我們利用小鼠脛前肌（圖2）分析了基因表現和組織學變化。基因表現分析顯示，促進肌肉蛋白質分解的基因Atrogin-1的表達增加。然而，促進肌肉蛋白質合成的基因（Myod1、Igf-1）的表達並未出現代償性增加。此外，參與骨骼肌葡萄糖攝取和利用的基因（Glut4、Pkm）的表達也未見明顯變化。組織學分析證實，肌纖維直徑整體減小，尤其是IIB型肌纖維（快肌纖維）的直徑減少（*3）。
【今後の展開】
「本研究建立的小鼠模型有望成為闡明糖尿病患者肌少症病因以及探索新的治療和預防方法的有用研究模型。未來的研究將進一步探討ChREBP在肌肉中的作用，並分析其與營養和運動的關係，有望為保護糖尿病患者的肌肉提供新的策略。”
[用語]
*1 ChREBP（碳水化合物反應元件結合蛋白）
ChREBP是一種蛋白質（轉錄因子），能夠感知體內糖分狀態並調節基因活性。活化後，它作用於多種基因，在以糖為能量來源的糖解途徑和將過量糖分儲存為脂肪的脂肪酸合成途徑中發揮重要作用。目前，其在肝臟和脂肪組織中的作用已被廣泛研究。
*2 虛弱
衰弱是指隨著年齡增長而出現的一種可逆狀態，會導致身體和精神活力及抵抗力下降，介於健康狀態和需要照顧狀態之間。其特徵包括體重減輕、疲勞、肌肉無力、行走速度減慢和體力活動減少。在動物實驗中，脊椎後凸等徵兆有時被用作衰弱的指標。
*3 快肌纖維
快肌纖維是一種爆發力強但易疲勞的肌纖維，因其顏色而稱為白肌。在小鼠中，這種肌纖維主要為IIB型肌纖維，主要以糖解作用為能量來源。另一方面，慢肌纖維負責耐力，也稱為紅肌，在小鼠中，對應的肌纖維類型為I型肌纖維。 IIA型肌纖維的特性介於快肌纖維和慢肌纖維之間。
[論文資訊]
期刊名稱：內分泌學雜誌
論文題目：ChREBP 缺乏透過破壞葡萄糖訊號傳導加劇糖尿病肌少症：一種新的肌肉萎縮小鼠模型。
作者：今井泉俊典、飯塚克己*、土田弘美、酒井麻友、久保田壯大、久保田岡本沙希、高橋義宏、高尾健、加藤武宏、水野雅美、廣田拓夫、堀川幸雄、常川信、村上貴明、矢部大輔
（※通訊作者）
DOI：10.1530/JOE-25-0257