貢獻者：山口大學
新聞概述
山口大學（山口縣山口市；校長：谷澤幸雄）（以下簡稱「山口大學」）是一所國立大學法人，開展了世界上規模最大的由獸醫主導的臨床研究，該研究使用犬抗犬PD-1抗體（ca-4F12-E6）治療進展性犬口腔惡性黑色素瘤。
■ 演講要點
・一項針對150隻患有口腔惡性黑色素瘤的犬隻進行的多中心前瞻性臨床研究，評估了犬用抗犬PD-1抗體（ca-4F12-E6）的療效。這是迄今為止全球規模最大的獸醫主導的抗PD-1抗體臨床研究。
- 在晚期黑色素瘤中證實，最佳總體緩解率 (ORR) 為 16.7%，且大多數副作用輕微且可控，大規模數據支持了該抗體的有效性和安全性。
探索性生物標記分析首次在世界上揭示，微衛星不穩定性（MSI）水平高的腫瘤患者的生存時間顯著延長，MSI 是基因突變積累的指標（MSI-High）。
我們也發現，治療前血液檢查中發炎標記（白血球計數、C反應蛋白等）升高與治療反應不良有關。這些標誌物有望作為生物標記物，用於在給藥前預測療效。
■ 概述
由山口大學獸醫學院聯合獸醫臨床病理實驗室的副所長水野拓也教授、山口大學細胞設計與醫學科學研究所的副所長伊賀瀨正也副教授以及京都動物醫療中心的獸醫萩森健二組成的研究小組，利用山口大學獸醫臨床病理實驗室和日本全藥工業株式會社先前建立的“犬抗犬PD-1抗體（ca-4F12-E6）”，開展了世界上規模最大的由獸醫主導的犬類進行性口腔惡性黑色素瘤臨床研究。
本研究在包括山口大學獸醫學院聯合動物醫療中心和京都動物醫療中心在內的多家機構招募了150隻犬，以評估抗體的療效和安全性。結果顯示，儘管晚期癌症對現有療法有抗藥性，但仍有16.7%的病例觀察到腫瘤縮小（有效），部分病例實現了長期存活。
這項研究的另一個重要成果是尋找能夠預測治療效果的「生物標記」。研究發現，腫瘤組織基因組分析中微衛星不穩定性（MSI）水平較高的病例（*1）存活期顯著延長。此外，研究也發現，治療前血液檢查中發炎反應程度較高的病例，治療反應往往較差。
這項研究的結果將為犬類免疫療法建立科學證據，並為「個人化醫療」鋪平道路，從而可以提前選擇可能對治療有反應的犬隻。
這項研究成果於2026年1月23日上午10:00（日本時間）發表在癌症免疫療法專業期刊《癌症免疫療法雜誌》（Journal for ImmunoTherapy of Cancer）。該研究也得到了日本文部科學省科學研究補助金的資助。
*1 微衛星不穩定性（MSI）
微衛星不穩定性（MSI）是指基因中被稱為「微衛星」的重複序列長度因DNA複製錯誤修復能力下降而改變的一種疾病。已知在人類中，MSI水平高的癌症（MSI-High）具有很強的免疫原性，並且對免疫療法更為敏感。
■ 研究背景與歷史
犬口腔黑色素瘤是一種高度惡性腫瘤，進展迅速且極易轉移。對於手術和放射治療無效的晚期病例，有效的全身性治療手段十分有限，因此迫切需要新的治療方法。在人類醫學領域，免疫檢查點抑制劑（例如抗PD-1抗體）已在包括黑色素瘤在內的多種癌症治療中取得了突破性成果。
因此，這種治療方法有可能成為治療犬類癌症的突破性療法，但不幸的是，目前日本還沒有商業化的犬用免疫檢查點分子抑制劑抗體。
研究團隊先前已開發出一種用於犬隻的抗PD-1抗體ca-4F12-E6，並在初步臨床試驗中證實了其潛力。然而，在更大樣本量中驗證其療效以及識別用於區分有效病例的生物標記仍面臨挑戰。
■ 研究結果
在這項研究中，150 隻患有晚期口腔黑色素瘤（包括 4)3 或 4 期）的犬隻每兩週接受一次 ca4F12-E6 治療。
1. 療效和安全性
最佳整體緩解率（ORR）為16.7%，療效與先前小規模研究結果相當。雖然副作用發生率為40%，但大多數為輕度至中度（例如腹瀉和食慾不振），嚴重副作用極為罕見。
2. 生物標記發現
本研究的最大成就在於識別了與治療效果相關的因素。腫瘤組織分析顯示，微衛星不穩定性（MSI）高的犬隻（MSI-High）腫瘤（由於DNA修復錯誤導致基因突變累積）的總存活期顯著長於MSI低表現/微衛星穩定（MSI-Low/MSS）的犬隻（中位數存活期：200天 vs. 95天）。這種現像在人類癌症免疫療法中已有報告，但這是首次在犬黑色素瘤中大規模證實。此外，研究還發現，白血球計數和C反應蛋白（CRP）水平高的病例預後不良，這些指標提示存在發炎反應，可透過常規血液檢查進行測量。
1）犬口腔黑色素瘤
犬惡性黑色素瘤是一種高度惡性腫瘤，常見於犬類，可發生於口腔、皮膚和眼睛等多個部位。尤其口腔內的黑色素瘤惡性程度高、侵襲性強，通常存活期較短。
2）免疫檢查點分子及其抑制療法
免疫檢查點分子是調節免疫系統的一類分子的統稱。已知的分子有很多，包括存在於攻擊腫瘤的淋巴細胞上的PD-1分子，以及存在於腫瘤細胞和免疫細胞上的PD-L1分子。這些分子是由京都大學的本庶佑博士發現的，他因此榮獲2018年諾貝爾生理學或醫學獎。 PD-1和PD-L1分子的結合是腫瘤細胞逃避免疫攻擊的機制。這種結合會阻止聚集在腫瘤部位的淋巴球攻擊腫瘤。因此，免疫檢查點分子抑制劑療法是一種透過施用抗體藥物來阻斷PD-1和PD-L1分子結合，從而使淋巴細胞能夠重新攻擊腫瘤的方法。抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體就是用於此療法的抗體藥物。
3）生物標誌物
體內可作為預測疾病狀態或治療效果指標的物質或指標。
4）階段
根據世界衛生組織（WHO）的分類，犬惡性黑色素瘤分為1至4期，其中4期最為嚴重。 3期指腫瘤直徑≥4cm或出現淋巴結轉移，4期指出現遠端轉移，包括肺轉移。 4期病例的中位存活期通常不到三個月。
5）最佳總體回應率
在癌症治療中，這指的是從治療開始到治療結束或終止期間，在療效最佳時點觀察到的完全緩解率和部分緩解率。完全緩解是指腫瘤完全消失且未發現因治療而產生的新病灶；部分緩解是指腫瘤體積整體縮小了30%或更多。
■ 未來發展
這項研究再次證實，犬隻抗犬PD-1抗體（ca-4F12-E6）是治療犬黑色素瘤的一種很有前景的治療選擇。尤其值得一提的是，研究表明，MSI檢測和血液檢測可能有助於預測哪些病例可能對該藥物產生反應。這有望加速「精準醫療」在獸醫學領域的應用，即在適當的時機為可能獲益的病患用藥。
山口大學獸醫學院動物醫學中心繼續進行由獸醫主導的各種腫瘤臨床研究。日本其他一些二級醫療機構（京都動物醫學中心、日本小動物癌症中心、日本小動物醫學中心）也正在進行相關臨床研究。
[插圖請參考附件PDF]
■ 論文資訊
標題：犬源化PD-1單株抗體在口腔惡性黑色素瘤的療效及探索性生物標記分析
作者：井瀨雅也、萩森賢二、稻永咲也、溝口博樹、板本一仁、櫻井正史、茂木智樹、山本博香、加藤正宏、志賀敏則、津久井敏博、小林哲也、水野卓也
發表於：《癌症免疫治療期刊》
發布日期：2026年1月23日（線上發布）
網址：https://jitc.bmj.com/lookup/doi/10.1136/jitc-2025-013623